近日，海水养殖教育部重点实验室（以下简称实验室）陈慕雁教授团队以重要的海水养殖经济物种——刺参（Apostichopus japonicus，隶属于棘皮动物门海参纲）为研究对象，系统解析了刺参SK/CCK型神经肽通过“神经调控（降低食欲）+ 机械调控（收缩后肠）”双重途径抑制摄食的机制（图1）。研究成果以“Evolutionary conservation and adaptability of cholecystokinin neuropeptide signaling in the sea cucumber Apostichopus japonicus”为题，发表在国际学术知名期刊BMC Biology。
图1：刺参SK/CCK型神经肽摄食抑制机制
摄食对动物的生存与生长至关重要。当营养需求得到满足后，摄食行为便会停止。这种“吃饱就停”的能力，依赖于神经内分泌系统的精密调控，其中，一类称为Sulfakinin/Cholecystokinin（SK/CCK）的神经肽发挥着关键作用。SK/CCK是一类古老且高度保守的神经肽，其进化起源可追溯至两侧对称动物的共同祖先。在原口动物和脊椎动物中，SK/CCK已被广泛报道为一种强效的抑食因子，但其在后口无脊椎动物中的摄食调控机制尚不明确。该研究这不仅为理解动物界神经肽信号系统功能的进化提供了新的视角，更为开发以抑食信号为靶点的拮抗剂、促进刺参摄食和生长提供了新的理论依据和潜在策略。
研究团队研究发现，刺参中存在一种SK/CCK型神经肽前体，编码产生两种成熟多肽：AjSK/CCK1和AjSK/CCK2，二者均具有该家族典型的结构特征：C端酰胺化的芳香族氨基酸，以及一个可被硫酸化修饰的酪氨酸。进一步的受体筛选发现，这两种多肽能够激活同一个受体（AjSK/CCKR），通过Gαq依赖途径引起细胞内Ca²⁺动员，并促进ERK1/2磷酸化，从而向下游传递信号（图2）。同时，AjSK/CCK2显著高于AjSK/CCK1的激活效率。分子模拟分析表明，这种差异可能源于二者C端结构的不同：AjSK/CCK1依靠连续苯丙氨酸的疏水侧链与受体形成广泛的疏水作用；而AjSK/CCK2的C端甲硫氨酸能与受体口袋中的关键残基形成更特异、定向的氢键，从而更稳定地激活受体（图3）。
图2：AjSK/CCK1和AjSK/CCK2激活AjSK/CCKR，引起胞内Ca2+动员和下游ERK1/2蛋白磷酸化
图3：AjSK/CCK1-AjSK/CCKR和AjSK/CCK2-AjSK/CCKR分子对接
此外，AjSK/CCK1和AjSK/CCK2都能浓度依赖性地引起刺参纵肌收缩。AjSK/CCK2还能选择性地引起后肠的持续性收缩，而对食道和前肠没有影响（图4）。后肠是刺参消化道靠近泄殖腔的部分，其收缩会抑制肠道内容物的排出。在哺乳动物中，CCK通过收缩胃的出口（幽门括约肌）来延缓胃排空。而在刺参中，SK/CCK型肽则通过收缩后肠来抑制肠道排空。这种由于结构不同而导致的作用位点差异反映了神经肽功能在不同动物类群中的进化适应性。
图4：AjSK/CCK1和AjSK/CCK2的体外药理功能表征
除了直接调控肠道运动，SK/CCK型神经肽还能影响中枢神经系统的食欲信号。长期注射AjSK/CCK1或AjSK/CCK2后，刺参增重率、特定生长率和摄食率显著降低。实验组中剩余饵料明显增多，粪便排出量减少，肠道内容物显著减少，并伴随围口神经环和肠道中两种食欲素（AjOrexinP1和AjOrexinP2）型神经肽基因的显著下调表达。SK/CCK与Orexin之间的调控关系在脊椎动物和棘皮动物中均存在，提示这一神经肽调控网络可能早在两侧对称动物的共同祖先中就已形成，这反映了神经肽功能在进化过程中的保守性。
实验室博士研究生刘化晨为第一作者，陈慕雁教授为通讯作者，本研究得到了国家自然科学基金（42276103）的资助与支持。
